Окскарбазепин 150 мг 50 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Характеристики:
Действующие вещества Окскарбазепин
Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг - 50 шт  вместе с инструкцией по применению в уп
Страна производителя Россия
Производитель Биоком АО
Беречь от детей
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светлого серо-зеленого до коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны. Допустима незначительная шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблетки от почти белого до светло-желтого, коричневатого или светло-оранжевого цвета.
Состав:
Состав на одну таблетку:
действующее вещество: окскарбазепин - 150,00 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, гипромеллоза (гид-роксипропилметилцеллюлоза), кросповидон, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;
состав оболочки:  - АкваПолиш коричневый (титана диоксид (Е171), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), краситель железа оксид черный (E172), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид желтый (E172), макрогол (полиэтиленгликоль));
Фармакотерапевтическая группа:
противоэпилептическое средство
Фармакодинамика:
Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действи-ем его метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарба-зепина и его МГП связан в основном с блокадой потенциалзависимых натриевых кана-лов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибирова-нию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического про-ведения импульсов. Реализации противосудорожного действия препарата может также способствовать повышение проводимости для ионов калия и модуляция высокопорого-вых кальциевых каналов. Не отмечено значимого взаимодействия с нейромедиаторами или с модуляторными участками рецепторов.
Фармакодинамика
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что окскарбазепин и МГП обладают выраженным противосудорожным действием. У грызунов продемонстрирована эффективность при генерализованных тонико-клонических судорогах и в меньшей сте-пени - при клонических судорогах; у макак-резусов с алюминиевыми имплантатами от-мечено купирование или уменьшение частоты развития хронических рецидивирующих парциальных судорог. У мышей и крыс не отмечено развития толерантности (т. е. ослаб-ления противосудорожной активности) при ежедневном применении окскарбазепина и МГП в течение 5 дней или 4 недель соответственно.
Клиническая эффективность
Эффективность окскарбазепина при эпилептических приступах была продемонстрирова-на как при монотерапии, так и при применении препарата в составе комбинированной терапии у детей и взрослых.
Окскарбазепин может быть использован для замены других противоэпилептических средств в тех случаях, когда при применении последних не достигается удовлетворитель-ного терапевтического ответа на лечение.
Фармакокинетика:
Всасывание
После приема внутрь окскарбазепин в таблетированной форме быстро и практически полностью (> 95 %) всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - МГП. После однократного приема окскарбазепина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) МГП составляет 31,5 мкмоль/л, среднее время ее достижения (Тmах) - около 5 часов. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина.
Связь с белками плазмы крови и распределение
Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диа-пазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке кро-ви. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. В одном случае были за-регистрированы сходные значения концентрации МГП в плазме крови у новорожденного ребенка и его матери.
В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2 %
окскарбазепина и 70 % МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.
Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме
окскарбазепина 2 раза в сутки.
В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависи-мы в диапазоне суточных доз 300-2400 мг.
Метаболизм
Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активно-го метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное коли-чество МГП (около 4 % дозы) окисляется с образованием неактивного метаболита
10,11-дигидроксипроизводного (ДГП).
Выведение
Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимуществен-но почками. Более 95 % дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1 % - в не-измененном виде. Около 4 % дозы выводится через кишечник. Приблизительно 80 % до-зы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49 %), так и в виде неизмененного МГП (27 %); неактивный ДГП составляет около 3 %, конъюгаты окскарбазепина - около 13 % дозы.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3-2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
После приема окскарбазепина однократно (в дозе 300 мг) и многократно (в до-зе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет Сmах и значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для МГП были на 30-60 % выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 года), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина (КК). В связи с тем, что подбор терапевтической дозы окскарбазепина осуществляется индивидуально, не требуется специальной коррекции режима дозирования для данной категории пациентов при отсутствии нарушений функ-ции почек.
Дети
Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением воз-раста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Средний клиренс, скорректиро-ванный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43 % выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректиро-ванный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.
Пол
Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.
Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократ-ного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и сред-ней степеней не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучалась.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от КК. У пациентов с нару-шениями функции почек (КК ? 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарба-зепина период полувыведения МГП увеличивается на 60-90 % (до 16-19 часов), a AUC увеличивается в 2 раза.
Беременные пациентки
Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, кото-рые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот пе-риод (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Показания:
Простые, сложные парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.
Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам пре-парата.
Детский возраст до 3 лет.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять препарат Окскарбазепин у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизи-тельно в 25-30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов без анамнестических указаний на гиперчувствительность к карбамазепину также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на пре-парат, включая полиорганные нарушения.
Применение препарата Окскарбазепин у пациентов с нарушениями функции печени тя-желой степени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью дозировать препарат у этой категории пациентов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Резюме рисков
Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению наруше-ний развития, в том числе врожденных пороков. Опыт применения препарата Окскарба-зепин при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возмож-ной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных пороков развития. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали тера-пию препаратом Окскарбазепин во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и дву-сторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.
По данным Североамериканского регистра беременных частота грубых пороков разви-тия, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментоз-ной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рож-дения, составляла 2,0 % (95 % доверительный интервал от 0,6 до 5,1 %) среди беремен-ных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препа-ратами во время беременности, относительный риск возникновения пороков развития у детей составляет 1,6 с доверительным интервалом 95 % от 0,46 до 5,7.
Клинические рекомендации
Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата Ок-скарбазепин в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые пре-имущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности.
При беременности следует применять минимальные эффективные дозы препарата.
По возможности и при достаточной клинической эффективности у женщин с сохранен-ным репродуктивным потенциалом и, по меньшей мере, в I триместре беременности пре-парат Окскарбазепин следует применять в монотерапии.
Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лече-ние, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.
Контроль и профилактика
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противо-эпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из воз-можных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты до и во время беременности.
При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиоло-гические изменения, происходящие в организме во время беременности, могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных пациенток необходимо регулярно оцени-вать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.
Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродо-вом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата повышалась.
Новорожденные
Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В ка-честве меры предосторожности рекомендуется применение витамина К1 в последние не-сколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали препа-рат Окскарбазепин.
У новорожденных детей чьи матери получали лечение противоэпилептическими препа-ратами, отмечались редкие случаи развития гипокальциемии. Эти случаи были обуслов-лены нарушениями кальциево-фосфорного обмена и минерализации костей.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.
Данные доклинических исследований
В стандартных токсикологических исследованиях у грызунов и кроликов при примене-нии в дозах, токсичных для материнского организма, выявлены такие эффекты, как рост эмбриофетальной смертности и/или некоторое отставание анте- и постнатального разви-тия потомства. В одном из восьми исследований эмбриофетальной токсичности отмечено увеличение частоты пороков развития потомства у крыс при применении окскарбазепина или МГП в дозах, токсичных для материнского организма. В целом данные исследований у животных свидетельствуют о малом тератогенном потенциале окскарбазепина при применении в дозах, применяемых у человека. Однако, данных исследований недоста-точно для полного исключения тератогенного эффекта.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Окскарбазепин и МГП проникают в грудное молоко. Отношение концентраций в молоке и плазме крови составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных
окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует приме-нять препарат Окскарбазепин в период грудного вскармливания.
Применение у детей в возрасте до 1 месяца
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Окскарбазепин у де-тей в возрасте до 1 месяца.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии препарата Окскарбазепин на фертильность у человека. В исследо-ваниях на животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, сни-жение количества лютеиновых тел, снижение количества имплантаций и числа живых эмбрионов.
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять надежные методы контрацепции во время применения препарата Окскарбазепин (оптимально внут-риматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с
пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.
Способ применения и дозы:
Препарат Окскарбазепин можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом
Окскарбазепин начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет
2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае назначения препарата Окскарбазепин вместо другого противоэпилептического препара-та, дозу этого препарата следует снижать постепенно после начала применения препарата Окскарбазепин. При применении препарата Окскарбазепин в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Окскарбазепин из-за уве-личения суммарной дозы противоэпилептических препаратов.
Препарат Окскарбазепин можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).
На таблетках имеются риски, их можно разламывать на 2 части для облегчения проглаты-вания.
Терапевтический эффект препарата Окскарбазепин обусловлен, в первую очередь, дей-ствием его метаболита МГП.
Рутинное определение концентрации окскарбазепина или МГП в плазме крови не оправ-дано. Однако контроль концентрации МГП в плазме крови может применяться для уточ-нения соблюдения режима приема препарата пациентом (комплаентности) или в тех си-туациях, когда возможно изменение клиренса МГП, например изменение функции почек, беременность, одновременное применение с препаратами, повышающими активность «печеночных» ферментов. В вышеперечисленных ситуациях следует корректировать дозу препарата Окскарбазепин с учетом концентрации МГП в плазме крови (измеряют через
2-4 часа после приема), которую следует поддерживать на уровне < 35 мг/л.
Взрослые
Монотерапия и комбинированная терапия
Начальная доза
Начальная доза составляет 600 мг в сутки (8-10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на 2 приема. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю, до достижения желаемого терапевтического ответа.
Поддерживающая доза
Хороший терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг в сутки, при этом большинство пациентов имеют хороший клинический эффект при дозе 900 мг/сут.
Максимальная рекомендованная суточная доза
У пациентов, ранее не получавших терапию противоэпилептическими средствами, эф-фективная доза составляет 1200 мг/сут, у пациентов, ранее получавших, но плохо отве-чавших на терапию другими противоэпилептическими препаратами - 2400 мг/сут.
Применение препарата Окскарбазепин в суточной дозе 2400 мг в составе комбинирован-ной терапии без снижения дозы другого противоэпилептического средства сопровожда-лось плохой переносимостью у большинства пациентов преимущественно из-за развития нежелательных явлений со стороны нервной системы. Систематическое применение пре-парата Окскарбазепин в суточной дозе выше 2400 мг не изучалось.
В условиях стационара с надлежащим контролем дозу увеличивали до 2400 мг/сут в тече-ние 48 часов.
Опыт применения препарата в суточной дозе 4200 мг крайне ограничен.
Дети и подростки
Препарат Окскарбазепин предназначен для применения у детей в возрасте от 3 лет и старше.
Начальная доза
При монотерапии препаратом Окскарбазепин и при применении препарата в составе комбинированной терапии рекомендуемую начальную дозу 8-10 мг/кг массы тела в сутки разделяют на 2 приема.
Поддерживающая доза
В комбинированной терапии целевая доза препарата Окскарбазепин, составляющая
30-46 мг/кг в сутки, должна быть достигнута не менее чем через 2 недели с момента начала терапии.
В клиническом исследовании с целевой суточной дозой препарата 46 мг/кг в комбиниро-ванной терапии у детей в возрасте от 3 до 17 лет средняя суточная доза составила 31 мг/кг в диапазоне от 6 до 51 мг/кг в сутки. В клиническом исследовании 56 % детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет достигли финальной суточной поддерживающей дозы как минимум 55 мг/кг в комбинированной терапии при целевой дозе 60 мг/кг в сутки.
Максимальная рекомендованная доза
При необходимости, для достижения желаемого терапевтического эффекта, возможно по-степенное повышение дозы. Дозу увеличивают с интервалом примерно в 1 неделю с ша-гом не более 10 мг/кг/сутки до максимальной 60 мг/кг/сут.
Эффект клиренса МГП, скорректированного по массе тела у детей
При применении препарата Окскарбазепин в монотерапии и в составе комбинированной терапии кажущийся клиренс МГП у детей при коррекции по массе тела значительно сни-жается с увеличением возраста. Детям в возрасте от 3 до 4 лет может потребоваться доза препарата, в 2 раза превышающая дозу для взрослых при коррекции по массе тела; детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться доза, превышающая дозу для взрослых на 50 % при коррекции по массе тела.
Одновременное применение с противоэпилептическими препаратами - индукторами изоферментов печени у детей
У детей в возрасте от 3 до 4 лет влияние противоэпилептических препаратов - индукто-ров изоферментов печени на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (при коррекции по массе тела). При применении препарата Окскарбазепин у детей в возрасте от 3 до 4 лет в комбинации с противоэпи-лептическими препаратами - индукторами изоферментов печени - может потребоваться доза
окскарбазепина на 60 % выше (при коррекции по массе тела), чем при монотерапии пре-паратом Окскарбазепин или при его применении в комбинации с противоэпилептиче-скими средствами, не индуцирующими изоферменты. Для детей более старших возраст-ных групп при комбинированной терапии препаратом Окскарбазепин с индукторами изоферментов печени может потребоваться незначительное увеличение дозы препарата по сравнению с монотерапией.
Пациенты в возрасте ? 65 лет
Специальная коррекция режима дозирования у данной категории пациентов необходима при нарушении функции почек (КК ? 30 мл/мин). В случае наличия риска развития гипо-натриемии необходимо проведение тщательного контроля содержания натрия в плазме крови.
Пациенты с нарушениями функции печени
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции пече-ни легкой и средней степени. Отсутствуют данные о применении препарата Окскарбазе-пин у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, в связи с чем необхо-димо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушениями функции почек
Для пациентов с нарушениями функции почек (КК ? 30 мл/мин) рекомендуемая началь-ная доза составляет 300 мг/сутки; повышать дозу следует медленно с интервалом не менее
1 недели до достижения желаемого терапевтического ответа.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами во время подбора дозы.
Побочные действия:
Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях (HP): сонливость, го-ловная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость (бо-лее чем у 10 % пациентов).
В клинических исследованиях было показано, что НР обычно слабо или умеренно выра-жены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.
Приведенные ниже данные суммируют информацию о HP, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полу-ченные в ходе его применения в клинической практике. HP сгруппированы в соответ-ствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежела-тельных реакций: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообще-ния).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; очень редко - подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоци-тоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (в том числе реакции полиорганной гиперчувствитель-ности), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение температуры тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбо-цитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, отеки в области су-ставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недо-статочность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - увеличение массы тела; очень ред-ко - гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия (чаще отмеча-ется у пациентов в возрасте ? 65 лет); очень редко - клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия < 125 ммоль/л) - как правило, в течение первых 3-х месяцев тера-пии препаратом; у некоторых пациентов - более чем через 1 год после начала лечения препаратом Окскарбазепин (сопровождающаяся развитием таких проявлений и симпто-мов как судороги, энцефалопатия, угнетение сознания, спутанность сознания); нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.
Нарушения психики: часто - ажитация (в том числе нервозность), эмоциональная лабиль-ность, спутанность сознания, депрессия, апатия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (22,5 %), головная боль (14,6 %), головокружение (22,6 %); часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - диплопия (13,9 %); часто - наруше-ния зрения, затуманивание зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное голо-вокружение.
Нарушения со стороны сердца: очень редко - атриовентрикулярная блокада, аритмии.
Нарушения со стороны сосудов: очень редко - артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота (11,1 %), тошнота (14,1 %); часто - диарея, боли в животе, запор; очень редко - панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, алопеция, акне; нечасто - крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпи-дермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препара-тов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - чувство усталости (12 %); часто - астения.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности «пече-ночных» ферментов, щелочной фосфатазы; очень редко - повышение активности амила-зы, липазы.
В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11 % пациентов). С частотой ? 1 % - < 10 %
(часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости,
нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в кро-ви.
Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании от-дельных сообщений и случаев, описанных в литературе.
Поскольку данные о нежелательных реакциях в постмаркетинговом периоде были полу-чены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна).
Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой
системы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тяжести их проявления.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Окскарбазепин. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром неадекватной секреции ан-тидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью созна-ния и другими симптомами со стороны нервной системы.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падение.
Нарушения со стороны нервной системы: нарушения речи (в том числе, дизартрия), осо-бенно в период подбора дозы.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме-тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описан-ная в сообщениях, составляла приблизительно 48000 мг.
Симптомы
Нарушения водно-электролитного баланса: гипонатриемия.
Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, диски-незия.
Нарушения психики: агрессия, ажитация, спутанность сознания.
Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Лечение
Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживаю-щее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина мо-жет быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля.
Рекомендуется контролировать жизненно важные функции организма, уделяя особое внимание нарушениям проводимости сердца, водно-электролитного баланса и функции дыхательной системы.
Лекарственное взаимодействие
Ингибирование ферментов
Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибито-рами цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение препарата Ок-скарбазепин в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изо-фермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимо-действию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов - субстратов изофермента CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не ингибируют следующие микросомальные изоферменты: CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2D6, CYP2Е1, CYP4А9 и CYP4А11.
Индукция ферментов
In vitro и in vivo окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами цитохромов CYP3A4 и CYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирую-щихся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных контрацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одновременном применении с препаратом Окскарбазепин также возможно снижение концентрации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 (например, препараты из группы иммунодепрессантов - циклоспорин).
Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами уридиндифос-фат-глюкуронил трансферазы, маловероятно, что in vivo они способны оказывать клини-чески значимое влияние на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина).
Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, ко-торые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфат-глюкоуронил трансферазы. В случае отмены препарата Окскарбазепин может потребо-ваться снижение дозы этих препаратов на основании клинического и лабораторного кон-троля.
In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2B и CYP3A4. Индуцирую-щее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.
Противоэпилептические препараты
При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препа-ратов - мощных индукторов цитохрома Р450, таких как карбазепин, фенитоин или фе-нобарбитал, с окскарбазепином - в каждом конкретном случае необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или мониторинг концентрации препаратов в плазме кро-ви.
Возможные взаимодействия препарата Окскарбазепин и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этих взаимодействий на AUC и минимальную концентрацию (Сmin) суммированы в таблице:
Противоэпилептический
препарат (ПЭП) Влияние препарата
Окскарбазепин на ПЭП
(Сmin) Влияние ПЭП на МГП
AUC
Карбамазепин 0-22 % уменьшение (30 % увеличение карбамазепина - 10,11 - эпоксида) 40 % уменьшение
Клобазам Не изучалось Не влияет
Фелбамат Не изучалось Не влияет
Ламотриджин Не влияет (*) Не влияет
Фенобарбитал 14-15 % увеличение 30-31 % уменьшение
Фенитоин 0-40 % увеличение 29-35 % уменьшение
Вальпроевая кислота Не влияет 0-18 % уменьшение
(*: отсутствует влияние на Cmin, AUC и Cmax)
Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40 % при одновременном применении препарата Окскарбазепин в дозе 1200 мг в сутки и выше. Поэтому при при-менении препарата Окскарбазепин в вышеуказанных дозах может потребоваться умень-шение дозы фенитоина.
Увеличение концентрации в плазме крови фенобарбитала при одновременном примене-нии с препаратом Окскарбазепин незначительно (15 %).
При одновременном применении сильных индукторов цитохрома Р450 (т. е. карбамазе-пина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшается концентрация МГП в плазме крови (на  29-40 %). Таким образом, следует проводить контроль концентрации МГП в плазме кро-ви и при необходимости корректировать дозу препарата при одновременном применении
окскарбазепина с одним или несколькими из вышеуказанных препаратов.
У препарата Окскарбазепин не было выявлено явлений аутоиндукции.
Гормональные контрацептивы
Доказано взаимодействие окскарбазепина с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48-52 % и 32-52 %, соответственно. Исследований взаимодействия препарата Окскарба-зепин с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводи-лось. Таким образом, одновременное применение препарата Окскарбазепин и гормональ-ных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних, в связи с чем пациенткам, получающим лечение препаратом Окскарбазепин, рекомендуется до-полнительное применение надежных негормональных методов контрацепции.
Блокаторы кальциевых каналов
Одновременное повторное применение препарата Окскарбазепин и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28 %, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона.
С другой стороны, при одновременном применении препарата Окскарбазепин и верапа-мила возможно снижение концентрации МГП в плазме крови на 20 %. Такое снижение концентрации МГП в плазме крови не имеет клинического значения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические па-раметры МГП; вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме (кон-центрация МГП повышается на 10 % после повторного одновременного применения). Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином, как при однократном одновремен-ном приеме, так и при приеме повторных доз препарата Окскарбазепин.
Препарат Окскарбазепин может усиливать седативный эффект этанола.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших трициклические антидепрессан-ты, не было выявлено клинически значимых взаимодействий.
Одновременное применение препаратов лития и окскарбазепина может усиливать нейро-токсичность.
Особые указания:
Существуют сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при при-менении препарата Окскарбазепин. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Окскарбазепин отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.
Реакции гиперчувствительности
При применении препарата Окскарбазепин в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови, лимфатической системы и дру-гих органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции.
Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосо-вых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Окскарбазепин. В случае развития гиперчувствитель-ности немедленного типа следует срочно отменить препарат Окскарбазепин и назначить альтернативную терапию.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувстви-тельностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. При возникновении признаков и симптомов реакций гипер-чувствительности, следует немедленно отменить препарат Окскарбазепин.
Гипонатриемия
У 2,7 % пациентов, получающих препарат Окскарбазепин, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Окскарбазепин или консерва-тивном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациен-тов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона) или у пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормо-на), до начала терапии препаратом Окскарбазепин следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворот-ке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3-х ме-сяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следу-ет относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и дру-гих препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, полу-чающих терапию препаратом Окскарбазепин, следует придерживаться тех же рекоменда-ций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии следует определить содер-жание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержания натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анали-зов крови.
Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточно-стью для своевременного диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тща-тельное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающими препарат Окскарбазепин.
Гематологические изменения
По данным постмаркетинговых сообщений при лечении препаратом Окскарбазепин у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоци-тоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (напри-мер, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих за-болеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных яв-лений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов вы-раженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Суицидальные мысли и поведение
У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суици-дального поведения и суицидальных мыслей. Результаты мета-анализа рандомизирован-ных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска раз-вития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препара-ты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом Окскарбазепин. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Окскарбазепин.
Дерматологические реакции
При применении препарата Окскарбазепин очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпи-дермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема.
Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возмож-ны летальные исходы. При применении препарата Окскарбазепин дерматологические ре-акции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серь-езных кожных реакций при возобновлении приема препарата Окскарбазепин. При разви-тии кожных реакций на фоне применения препарата Окскарбазепин следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.
Корреляция с HLA-B*1502
Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре
окскарбазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.
У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбама-зепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена
HLA-B*1502.
Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составля-ет
2-12 %, у тайской - около 8 %, среди некоторых групп населения Малайзии - более 15 %. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2 % и 6 % со-ответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (< 1 %).
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.
При применении препарата Окскарбазепин у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяже-лых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избе-гать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение ге-нотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Окскарбазепин необязательно у пациентов, принадлежащих к популяциям с низкой частотой встречаемо-сти данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502).
Корреляция с HLA-А*3101
Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофи-лией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.
Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5 % у населения Евро-пы, около 10 % - у японцев, среди населения Западной Европы - около 6,7 %, в зависи-мости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5 % в населении Ав-стралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5 % до 12 %. Ча-стота более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргенти-на и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мек-сике - Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15 % среди других коренных жителей данных регионов.
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.
Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получаю-щим терапию препаратом Окскарбазепин, не рекомендуется проведение генотипирова-ния по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*3101).
Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие
тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 или
HLA-А*3101, при применении препарата Окскарбазепин не отмечалось развития тяже-лых кожных синдромов.
При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочте-ние методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, ес-ли обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101.
Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствую-щие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено.
Нарушение функции печени
Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Гипотиреоз
Гипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскарба-зепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной ка-тегории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определе-ние концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Окскарбазепин.
Одновременный прием пероральных контрацептивов
Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновре-менно с препаратом Окскарбазепин, должны быть предупреждены о возможном сниже-нии эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, полу-чающих препарат Окскарбазепин, рекомендуется дополнительное применение негормо-нальных методов контрацепции.
Синдром отмены
Как и при применении других противоэпилептических препаратов следует избегать рез-кого прекращения терапии препаратом Окскарбазепин из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.
Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Окскарбазепин, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Окскарбазепин таких явлений как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, наруше-ния зрения, гипонатриемия, угнетение сознания или другие нарушения со стороны цен-тральной нервной системы, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, паци-ентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период применения препарата.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Температура хранения:
от 2? до 25?
Организация, уполномоченная на принятие претензий:
Биоком АО Россия